概述

加科思利用诱导变构药物发现平台，自主研发了SHP2抑制剂JAB-3312和JAB-3068，目前在中美两国进行临床研究，并均在美国获得FDA用于食道癌（包括食管鳞癌）的孤儿药认定。 加科思的SHP2抑制剂是全球第二个获得美国FDA批准进入临床开发的同类项目。

作用机制

 

SHP2，也称为PTPN11，是一种磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，是调控细胞功能的重要分子。在RTK通路中，SHP2位于RAS上游，介导肿瘤增殖； 同时SHP2位于免疫检查点PD-1的下游，抑制T细胞抗肿瘤作用；还处在CSF-1R下游，促进肿瘤相关巨噬细胞功能。因此，靶向SHP2可起到多重抗肿瘤作用。

 

JAB-3312和JAB-3068作为高选择性SHP2磷酸酶变构抑制剂，可以阻断RTK/RAS/MAPK信号通路，抑制RTK驱动或KRAS、BRAF Class 3、NF1功能缺失突变的肿瘤细胞的生长和增殖；
同时JAB-3312和JAB-3068可以阻断PD-1抑制信号，增强CD8+T细胞杀伤功能，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制，从而发挥抗肿瘤作用。

适应症

120万
患者受益

现有研究表明，JAB-3312和JAB-3068可能对具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、结直肠癌、胰腺癌的患者有效，以及患有第三类BRAF突变或NF1功能缺失突变实体瘤的患者或能从中获益。 从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、ALK、PD-1等。

临床试验

联合疗法

药物

联合用药搭档

地区

试验阶段

适应症

登记信息

JAB-3312

JAB-21822 (KRAS G12Ci)

 中国 Ib/IIa期 晚期实体瘤  

ClinicalTrials: NCT05288205

CDE Number: CTR20220587
Sotorasib (KRAS G12Ci) 全球

I/IIa期

晚期实体瘤

  

ClinicalTrials: NCT04720976

CDE Number: CTR20212254
奥希替尼(EGFRi)  
帕博利珠单抗 (PD-1 mAb)
比美替尼(MEKi)

JAB-3068

特瑞普利单抗(PD-1 mAb)

中国

Ib/IIa期

晚期实体瘤

ClinicalTrials: NCT04721223

CDE Number: CTR20210091

单药疗法

药物

地区

试验阶段

适应症

登记信息

JAB-3312

美国

IIa期

第三类BRAF突变或NF1 LOF突变的实体瘤

ClinicalTrials: NCT04045496

I期

晚期实体瘤

中国

I期

晚期实体瘤

CDE Number: CTR20192032

ClinicalTrials: NCT04121286

JAB-3068

美国

I期

晚期实体瘤

ClinicalTrials: NCT03518554

中国

I/IIa期

非小细胞肺癌、食道鳞癌、头颈部鳞癌、腺样囊性癌

CDE Number: CTR20181038

ClinicalTrials: NCT03565003

合作伙伴

我们于2020年6月1日与艾伯维签订了一项全球战略合作协议，双方将共同开发和商业化SHP2抑制剂。

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参考文献

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