作用机制

 

JAB-2485是一种高选择性小分子极光激酶A抑制剂,AURKA在细胞分裂周期中参与中心体成熟与纺锤体的分离中发挥重要作用。在过去十多年Aurora A抑制剂的开发中发现,其脱靶至同族蛋白Aurora B是毒性不可耐受的主要原因。 因此,开发高选择性的Aurora A抑制剂是被视作解决这一难题的有效途径。

JAB-2485在分子水平及细胞水平均可显著抑制Aurora A的活性,导致细胞周期停滞在G2/M期,从而导致细胞有丝分裂异常,诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞生长。 

 

RB(Retinoblastoma)是重要的抑癌基因,但在小细胞肺癌患者中RB基因的缺失是非常普遍的现象。其缺失导致肿瘤细胞的纺锤体组装检查点(SAC)蛋白功能持续激活,造成肿瘤细胞的有丝分裂过度活跃,促使肿瘤快速生长。最新研究表明,RB缺失的肿瘤对Aurora A抑制剂十分敏感,靶向Aurora A可在RB缺失的肿瘤中,通过合成致死(Synthetic Lethality)的原理有效干扰有丝分裂,杀死肿瘤。

适应症

JAB-2485拟用于多种实体瘤的治疗,包括雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌、三阴乳腺癌、AT丰富结构域1A基因突变的实体瘤和小细胞肺癌等。上述癌症新发患者数量大,病程进展快,目前的临床治疗面临缺乏药物开发、或者是患者化疗后药物耐受性高的问题,JAB-2485有望为患者带来更多治疗选择。

临床试验

 

药物

疗法

地区

试验阶段

适应症

登记信息

JAB-2485

单药

中国及美国

I/IIa期

晚期实体瘤

尚未登记

参考文献

  • Cancer Discov. 2019 Feb;9(2):248-263. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0469. Epub 2018 Oct 29.
  • Cell Death Dis. 2019 Nov 21;10(12):881. doi: 10.1038/s41419-019-2120-1.