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写意人物|王印祥:SHP2/KRAS的借船出海!

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【摘要】:
加科思成立仅仅5年,3款候选药做到了中美创新药品IND双申报,获得2个孤儿药资格认证,SHP2抑制剂的研发进度全球领先。如今广受行业关注的靶点在当初无人问津,加科思董事长兼首席执行官王印祥在接受同写意采访时分享新药研发思路与立项原则。

  2020年6月1日,加科思正式宣布与跨国巨头AbbVie达成全球战略合作,共同开发和商业化旗下两款SHP2抑制剂的新闻令行业瞩目。对于如今大火的SHP2抑制剂,王博士曾经有过这样的描述,“今天耀眼的明星都有一段黯淡无光的岁月”! 时隔五年,加科思也正如肿瘤免疫领域一颗冉冉升起的新星带给行业越来越多的惊喜。

  王印祥在第五届成都生物医药创新发展大会现场作报告

  01 从贝达药业到加科思

  时间回溯到1999,王印祥在美国阿肯色大学医学院博士毕业,进入耶鲁大学分子生物物理和生物化学系做博士后研究。90年代的美国公司主打靶向抗癌药,2003年王印祥与丁列明联合创建了贝达药业,在整个中国的大环境还不具备支持新药创新的时候,摸索十年把埃克替尼做上市,做成了中国第一个成功的具有完全自有知识产权的靶向抗肿瘤创新药,其间经历的艰难困苦,闯过的危急险关,可以说惊心动魄。2011年底埃克替尼的获批上市,为中国今日如火如荼的新药研发局面起到了先行指引作用。

  2014年7月,BMS的Opdivo(O药)在日本获批上市,以PD-1(L1)为代表的肿瘤免疫疗法正式引爆全球。因为以前在医科院肿瘤医院肿瘤免疫研究室和北医免疫教研室从事肿瘤免疫研究的经历,王印祥的兴趣点更希望做些新药发现的工作,于是便有了创建新公司的打算。

  但此时的他深知布局PD-1已为时已晚,破局的思路或是在PD-1的下游找一个细胞内的靶点,小分子比大分子更为合适。此后不久,Cancer Res上的一篇论文让王印祥大为惊喜,研究者发现SHP2蛋白磷酸酶在免疫细胞PD-1下游起关键作用,参与了T细胞抑制性信号的传导。

  捕捉到这一信息的王印祥感觉这是一个有兴趣的靶点,SHP2是含有SH2结构域的磷酸酶(SH2 domain-containing phosphatases, SHPs)家族中的一个亚型,是非受体型酪氨酸磷酸酶,可以催化磷酸化的底物(如受体、激酶和磷脂等)去磷酸化,从而调控下游信号。研究发现,PD-1发挥作用时需要依赖SHP2蛋白的参与,因此SHP2抑制剂在体内可以和PD-1抑制剂发挥协同作用,从而增强PD-1的抗肿瘤效果。

  SHP2在肿瘤细胞介导的信号通路

  回忆起最初看到这篇文献的感受,王印祥表示“ SHP2宛如冥冥之中上帝送给自己的一个礼物”。一方面,他在美国从事了10年跟蛋白磷酸化相关的研究工作,现在能跟肿瘤免疫药联系起来,另一方面,他深知,蛋白磷酸酶一直被认为是一类不可成药的靶点,几十年来没有一个蛋白磷酸酶抑制剂做成药,所以,这是一个崭新的领域,令人兴奋。2015年,在天使投资人的参与下,加科思正式成立。

  在谈到磷酸酶与激酶有何差异时,王印祥告诉写意君,每个细胞里都有一套“油门”(激酶)和“刹车”(磷酸酶)组合,激酶是催化在底物蛋白上加一个磷酸,而蛋白磷酸酶是催化在底物蛋白上去一个磷酸。科学家从1950年代开始研究蛋白激酶,到2001年第一款蛋白激酶抑制剂格列卫被美国FDA批准以来,已有数十种分子蛋白激酶抑制剂药物上市,在治疗癌症等方面发挥了巨大的作用。但是,与蛋白激酶发挥同等重要作用,被研究更早的蛋白磷酸酶,却没有获批的药物,还被扣上了“不可成药靶点”的帽子。

  02 SHP2与KRAS,打破不可成药的魔咒

  磷酸酶的“不可成药”性由来已久,SHP2抑制剂的研发当然也并非一帆风顺。尤其是早期,SHP2可谓很冷门的一个项目,王印祥告诉写意君。2015年加科思团队在SHP2项目确立后,便开始了药物筛选模型和分子库的的构建工作。虽然看到SHP2项目的科学研究基础很扎实,但未来是否真正的可以转化成临床的成药性,中间仍有非常大的未知。

  事情的转机来到了,2016年,来自诺华生物医学研究所的研究团队发现了一种能够阻断SHP-2磷酸酶的方法,并于2016年7月7日,将相关研究结果发表在《Nature》杂志上。研究表明,小分子抑制剂SHP099能够将致癌的磷酸酶固定在失活的构象上。

  这篇文献给了加科思团队很大的鼓舞和启发,彼时加科思花了1年时间已经把筛选平台搭建完成并且有一些初步的分子库,并且已经完成了临床候选化合物工作。2017年12月,加科思向美国FDA提交了临床试验申请,2018年年1月,加科思自主设计开发的小分子口服SHP-2抑制剂(代号:JAB-3068)正式获得美国FDA新药临床试验批准,IND申报进度上比诺华只差了8个月时间,是全球第二个SHP-2磷酸酶抑制剂进入临床试验。

  截至目前全球市场上诺华、加科思、Revolution Medicines(已转让给赛诺菲)和Relay四家公司的SHP2抑制剂在临床试验阶段。王印祥向写意君介绍,JAB-3068项目可谓国内制药企业在SHP2抑制剂上进展最快的,从2018年进入临床研究,到2019年2月通过美国FDA的孤儿药认证,适应症是食管癌。食管癌在欧美的发病率不高,美国每年新发病例不到2万,约占所有新发肿瘤病例的1%。也因此JAB-3068获得FDA的孤儿药资格认证。但回到国内,食管癌是排在肺癌/支气管癌和胃癌之后的第三大癌种,潜力巨大。

  讲完了SHP2与PD-1的渊源,令写意君和行业颇为好奇的是,加科思是何时开始布局SHP2与KRAS项目的?

  来源:Nature medicine

  王印祥谈到,最初的想法源自2018年Nature medicine同一期连发3篇KRAS与SHP2的文章。研究团队发现,在RTK-KRAS-MAPK信号通路中,SHP2通过调控核苷酸转换因子,例如SOS1或其他因子,作用于通路上游的KRAS,其在KRAS突变的致癌过程中发挥关键作用,体外研究表明SHP2是KRAS突变驱动NSCLC肿瘤生长的必要条件。作者认为,SHP2抑制剂对于KRAS突变肿瘤是值得被开发的合用治疗方案。

  看到这一重大发现时,王博士笑称“真是人在家中坐,项目天上来,这是上帝送来的另一个礼物”。王印祥团队意识到多种抑制剂联用的重要性,开始考虑KRAS和SHP2的联用可能。随后不久2019年,伴随着AMGEN旗下KRAS G12C小分子抑制剂AMG510项目先后在AACR及ASCO上披露了可喜数据,KRAS开始大放异彩令行业振奋。加科思也积极的布局Kras抑制剂研究,未来SHP2和KRAS抑制剂合用,是肿瘤治疗非常重要的方向。

  2019年8月,加科思自主研发的第二个抗肿瘤原创新药JAB-3312在美国启动I期临床试验,并于当年7月进行中国IND的申请。JAB-3312虽然也是SHP2抑制剂,但结构特征完全不同于其它的分子,活性比其它临床上的同类分子高20多倍,动物模型显示单药即可用于治疗KRAS 通路多种突变的的实体瘤。同时,JAB-3312单药或联合KRAS抑制剂,也可用于经KRAS抑制剂治疗失败或耐药的癌症患者。

  同时,加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂也预计在2021年上半年提交临床试验申请。2020年底基因泰克(Genetech)收购了美国Relay公司的SHP2抑制剂,加上基因泰克自己的KRAS G12C抑制剂,所以目前基因泰克和加科思是全球仅有的两个同时拥有SHP2和KRAS G12C抑制剂的公司。

  03 王氏三步立项法,小公司要找准自己的优势

  成立仅仅5年,3款候选药做到了中美创新药品IND双申报,还获得了2个孤儿药资格认证,查看加科思官网,发现公司还有十几个肿瘤适应症临床前研究项目,这样的速度和质量着实惊人。

  在谈到如何做产品立项,毕竟如今大火的SHP2与KRAS两个项目最开始都是无人问津的冷项目。王印祥表示:“你现在越认为是安全的项目,将来在市场上越是不安全的。现在做PD-1肯定是安全的,但已经过了10年前的那个市场环境,正所谓剑走偏锋“。

  初创小公司到底如何做立项,加科思团队有自己的一套原则,写意君笑称为“王氏立项三步法“。

  • 第一,这个项目有没有science基础

  • 第二,是否能满足临床需求

  • 第三,能不能做到前三,全球前三或是国内IND前三

  关于如何做国际化创新药立项这一话题,王印祥团队立项标准与2014年同写意十周年活动上黄振华提出的“新药三定律”不谋而合。正所谓,新药第一定律是任何新药无法与同机制仿制药竞争。第二定律是First-in-class与Me-too(better)新药竞争中总是胜出,因为首创新药基于解决临床未满足需求使其在竞争中总是占据优势。第三定律是新药风险守恒定律,各种新药模式的风险相似,前置的风险有利,风险每后置一步,其危害放大20倍。各中观点如今品来,仍旧受益。

  相比于大公司动辄几十上百人的立项团队,王印祥告诉写意君加科思在做产品立项、产生创意的就是七八个个核心同事,每周的journal club, 大量的文献讨论, brain storming,以及实验验证的的产物。与体系健全的大公司相比,加科思目前才180余人,没有著名科学家背书、也没有超强的销售实战能力。发现好的项目创意,不用走太多纷杂的申报程序,抓紧在细胞动物实验室走一波,看到好的效果就赶紧推进。

  王印祥欣喜的谈到:小规模的初创公司就是要找准自己的优势,早决策、早下手,这点正恰恰是大公司很难做到的。

  04 走向全球,借船出海

  在采访的不久,6月1日,加科思宣布与艾伯维正式达成全球战略合作。根据协议约定,艾伯维将获得SHP2项目的独家许可权。加科思将继续开展JAB-3068和JAB-3312的早期全球临床研究,直到艾伯维开始开展全球的开发和商业化,相关研发费用由艾伯维承担。加科思保留SHP2项目在中国大陆、香港和澳门地区的独家开发和商业化权力,并获得4500万美元首付款,8.1亿美元里程碑付款,两位数的全球市场销售收入,以及合作方支付在全球包括中国的所有一二期临床研究费用等,创造了小分子创新药在临床早期的专利授权记录。

  选择与跨国药企的合作开发是降低新药失败风险的一大渠道。与早期本土企业更多通过获得国内开发权益的“买买买”的模式不同,越来越多的中国创新药license out也成了一种全球交易的新趋势。

  在谈到如何评价这一合作及本土药企如何走向全球市场时,王印祥分享了自己的心得:“将自主研发的几个核心项目通过海外授权的形式,做成具有全球产业价值的项目,自己团队保留国内权益是目前加科思的主要战略。与艾伯维的合作相当于本土项目的“借船出海”,单纯依靠国内公司的力量相对薄弱。但需要注意的是,国内本土大药企,如是否能凭自主研发项目做到真正意义上的全球化市场也尚需观望。

  王印祥打趣似的算了一笔帐。跨国药企在选择项目时,至少判断这个项目将来有望取得10亿美元以上的销售额,如果按照license out的一方拿到10-15%的回报来算,那就是除里程碑付款外,每年1.5亿美金的净利润。“但前提是要做到全球前三,当然这可能也是一种画饼”。

  SHP2与KRAS项目如今风头正劲,慕名而来的跨国药企自然众多。可新药研发九死一生,如果这个药失败了后续如何逆盘?写意君打趣的问道。

  王印祥团队似乎早已未雨绸缪,其谈到:资金链其实是个关键的问题,加科思在过去的五年融了1亿多美元,通过专利授权等,加科思的账面上依然有1亿美元,这亦是研发型公司的奇葩,5年做到收支平衡。尽管财务上报告亏损,但那是公允价值的亏损。2020年底通过上市融了2亿美元左右,为的就是提前筹备未来的研发费用,加上现在几个项目合作的潜在授权,团队还有五到六年的费用可备用。

  参考资料:

  1.Mai TT, et al. A treatment strategy for KRAS-driven tumors. Nat Med. 2018 Jul;24(7):902-904.

  2.Ruess DA, et al. Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphataseNat. Med. 2018 Jul;24(7):954-960.

  3.Sara Mainardi, et al. SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo. Nat Med. 2018 Jul;24(7):961-967.

  原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/UZ2-hYtXQMLARK_IvGO9oQ