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科学家如何看待重磅抗肿瘤药KRAS抑制剂被华尔街做空?

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【摘要】:
KRASG12C抑制剂是全球肿瘤药开发的前沿热点领域。

  --转自“同写意”

  KRASG12C抑制剂是全球肿瘤药开发的前沿热点领域。4月21号,华尔街金融家发布了KRASG12C抑制剂耐药的报告,被认为是在做空生物技术公司 Mirati。近日,美国斯隆-凯特林癌症研究所的专家Rona Yaeger总结了KRASG12C抑制剂耐药的作用机制以及可能的解决方案。

  KRAS突变和人类30%的肿瘤相关,而且是科学家最早发现的和肿瘤相关的癌基因之一。经过将近半个世纪的研究,KRASG12C抑制剂用于肿瘤的临床治疗终于在2019年由美国的安进(Amgen)和Mirati公司率先披露了初步的临床结果。尽管数据很少,但在学术界和制药界引起的关注,应该是继PD-1抗体免疫疗法之后最让人期待的重磅抗肿瘤药产品。

  因此,安进制药公司投入巨资,期待在抗肿瘤药的新一波浪潮中奠定其领航地位, 而小型的生物技术公司Mirati也凭借其尚在 I 期临床试验的单产品,在纳斯达克市场中被华尔街投资人炒到了50亿美元的市值。

  但在4月21号,Kerrisdale发布了做空Mirati的研究报告[1],引起了业内对 KRASG12C抑制剂耐药的关注,文中否定了KRASG12C抑制剂作为单药针对非小细胞肺癌获批的可能。虽然Amgen与Mirati公司2019年连续公布了单用药的早期积极临床试验结果,但推测其单用药有可能快速产生耐药,导致治疗不可持续的局限。

  对于华尔街金融家研究报告中的观点,科学界是如何看待的呢?近期,Clinical Cancer Research和Nature相继发表了几篇研究论文,从KRAS的生物学作用机制上对该问题进行了阐述。美国斯隆-凯特林癌症研究所的专家Rona Yaeger总结了KRASG12C抑制剂耐药的作用机制以及可能的解决方案[2, 3]:

  如图1所示,KRASG12C抑制剂虽可初期减弱下游MEK-ERK信号,起到抗肿瘤作用,但很快导致多种细胞表面受体激酶(RTK)被反馈激活,进而激活NRAS/HRAS活性,结果绕过KRASG12C,对MEK-ERK产生再激活作用,即肿瘤对KRASG12C抑制剂产生获得性耐药。且有研究显示不同肿瘤内被激活的RTK种类存在较大差异,因此否定了KRASG12C抑制剂联用单一RTK抑制剂(如EGFR-TKI)用于解决肿瘤对KRASG12C抑制剂产生耐药的方案。

  如图2所示,KRASG12C抑制剂与下游MEK抑制剂(已有三个产品上市)联用,虽然强效抑制了MEK-ERK通路,但激活了旁路途径PI3K,肿瘤可以绕过RAS-MEK通路对KRASG12C抑制剂产生耐药。由此可见,KRASG12C抑制剂联用KRAS通路的下游靶点抑制剂(如RAF或MEK抑制剂)用于解决肿瘤对KRASG12C抑制剂产生耐药的方案也被否定。

  研究者指出,SHP2蛋白磷酸酶在细胞信号通路中的位置决定了其是克服KRASG12C抑制剂耐药的最佳靶点。SHP2不仅处于KRAS/NRAS/HRAS的垂直上游,且是多个RTK的共同下游信号分子(图3)是其通路中的“交汇靶点”。当联合SHP2抑制剂时,可同时有效阻断对上游RTK的反馈激活和旁路PI3K的激活,因此具有最好的治疗效果。安进公司的KRASG12C抑制剂(AMG510)研究结果也支持该项结论,其结果于2019年10月底发表在Nature上[4]。

  考虑到KRAS肿瘤异质性强和快速耐药的特点,联合抑制KRAS通路的“交汇靶点”SHP2,而不是联合抑制下游靶点RAF或MEK,或可成为KRAS抑制剂突破多重耐药窘境的最佳选择,成就其最大价值。

  SHP2除在肿瘤细胞KRAS通路的作用外,也在免疫细胞PD1下游起关键作用,所以和KRAS抑制剂联用,不但克服KRAS抑制剂的耐药,也增强了抗肿瘤免疫效应。

  目前诺华、北京加科思、Revolution Medicines(已转让给赛诺菲)和Relay四家公司的SHP2抑制剂在临床试验阶段,期待着他们能和KRAS抑制剂开发公司相互合作,为肿瘤病人的治疗带来新的解决方案。

  参考文献:

  [1] Kerrisdale Capital: Investors Ignoring KRASi Risks. Investments report. 2020 Apr 21.

  http://kerr.co/mrtx.

  [2] Rona Yaeger et al., (2020). Overcoming Adaptive Resistance to KRAS Inhibitors Through Vertical Pathway Targeting. Clin Cancer Res 2020 Jan 30.

  [3] Ryan MB et al., (2019). Vertical pathway inhibition overcomes adaptive feedback resistance to KRASG12C inhibition. Clin Cancer Res 2019 Nov 27.

  Canon et al., (2019). The clinical KRASG12C inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature 2019 Oct 30.