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诺华CDK46抑制剂、SHP2抑制剂同时在中国申报临床

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【摘要】:
SHP2抑制剂是继加科思两款原创新药之后,第三款在中国申报临床试验的SHP2抑制剂。

  ---转自医药观澜

  中国国家药监局药品审评中心(CDE)最新公示,诺华(Novartis)两款新药在中国申报临床试验并获得受理,分别是CDK4/6抑制剂LEE011(ribociclib)和SHP2抑制剂TNO155。值得一提的是,LEE011已在美国获批用于乳腺癌,曾获FDA颁发的突破性疗法认定;TNO155则是继加科思两款原创新药之后,第三款在中国申报临床试验的SHP2抑制剂。

  LEE011

  乳腺癌是世界上女性中最常见的癌症类型,大约200万名患者在2018年确诊患有乳腺癌。《中国乳腺癌现状报告》则显示:到2021年,中国乳腺癌患者将达到250万。与早期乳腺癌患者相比,晚期乳腺癌患者的生存率更低,局部晚期患者5年生存率为85%,而转移性乳腺癌患者的5年生存率只有27%。

  LEE011是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,是一类通过抑制两种细胞周期蛋白依赖性激酶4和激酶6(CDK4/6)来帮助减缓癌症进展的药物。当这些蛋白被过度激活时,可使癌细胞生长和分裂得太快,以较高的精确度靶向CDK4/6有望避免癌细胞不受控制地复制。

  此前,在两项分别名为MONALEESA-3和MONALEESA-7的临床试验中,接受LEE011治疗的乳腺癌女性患者,无进展生存期分别为20.5个月(vs安慰剂治疗12.8个月)、23.8个月(vs安慰剂治疗13个月)。根据诺华公告,LEE011是唯一一种在两种不同患者群体的两项3期临床试验中,显著延长患者总生存期的CDK4/6抑制剂。

  LEE011于2017年3月首次获批与芳香酶抑制剂联合治疗罹患HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性。目前,LEE011在全球超过75个国家被批准使用,包括美国和欧盟成员国。

  在中国,目前仅有辉瑞(Pfizer)开发的哌柏西利一款CDK4/6抑制剂获批上市,适应症也为HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。另外有吡罗西尼、SHR6390、BPI-16350、abemaciclib等多款CDK4/6抑制剂已获批临床。此次诺华LEE011的加入,无疑为CDK4/6抑制剂这一靶点的中国研发赛道上新增一员有力的参赛者。

  目前,该药正在中国开展一项针对激素受体阳性、HER-2 阴性、早期乳腺癌患者的3期试验,以及一项针对绝经前和绝经后激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌女性患者的2期试验。

  TNO155

  TNO155是一种SHP2抑制剂。SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶,对RAS/MAPK信号通路具有调控作用。SHP2在不同类型的癌症中异常活跃,是令人关注的癌症靶点。科学研究表明,抑制SHP2活性可以与包括MEK抑制剂等其它治疗方法结合,增强对携带KRAS基因突变的肿瘤细胞的杀伤效果。

  今年7月,Mirati Therapeutics公司宣布与诺华达成一项合作协议,将在临床试验中评估Mirati公司的在研KRAS G12C抑制剂MRTX849,与诺华公司的在研SHP2抑制剂TNO155联合使用,治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤的效果。

  在非临床研究中,MRTX849与SHP2抑制剂联用表现出对KRAS信号传导的明显影响,相比单独给药,对某些肿瘤的抗肿瘤活性显著增加。诺华与Mirati公司的合作,有望提高MRTX849的疗效,并为对其他传统疗法表现出抗药性的KRAS G12C突变患者带来更好的选择。目前TNO155已进入治疗实体瘤的1期临床试验。

  在中国,SHP2抑制剂的研究尚处于早期阶段,针对这一靶点的在研新药仅有加科思自主研发的两款原创新药,分别为JAB-3068和JAB-3312。今年6月,JAB-3068获得美国FDA颁发的2a期临床研究批件,在此之前,FDA已授予该药治疗食管癌的孤儿药资格认定。JAB-3312也在今年7月在美国获得新药临床试验许可。目前,这两款候选药均已同时在中、美两地开展临床试验。

  事实上,当下全球公开披露进入临床阶段的SHP2抑制剂也并不多。除了诺华和加科思的在研产品,另外还有Revolution公司的RMC-4630。

  此次诺华TNO155在中国申报临床,意味着中国有望迎来第三款SHP2抑制剂。研究表明,SHP2已成为侵袭性KRAS肿瘤的关键药物靶标。在人类癌症中,KRAS基因突变出现在接近90%的胰腺癌中,它也会在结肠癌、肺癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现。SHP2抑制剂的出现,成为了间接靶向KRAS的一个研究方向,它有望为更多患者带来癌症治疗新思路。

  参考资料:

  [1]Mirati announces clinical collaboration to evaluate MRTX849 in combination with SHP2 inhibitor TNO155. Retrieved July 10, 2019, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2019/Mirati-Announces-Clinical-Collaboration-to-Evaluate-MRTX849-in-Combination-with-SHP2-Inhibitor-TNO155/default.aspx?from=singlemessage

  [2]Novartis Kisqali® (ribociclib, LEE011) receives FDA approval as first-line treatment for HR+/HER2- metastatic breast cancer in combination with any aromatase inhibitor

  [3]Novartis Kisqali significantly prolongs life in women with HR+/HER2- advanced breast cancer now in two distinct Phase III trials. Retrieved August1,2019,from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-kisqali-significantly-prolongs-life-women-hrher2-advanced-breast-cancer-now-two-distinct-phase-iii-trials.

  [4]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Oct 21, 2019, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25#