BET抑制剂
JAB-8263是加科思自主研发的1类创新药BET抑制剂。临床前研究显示，JAB-8263可在极低浓度下有效抑制肿瘤生长，除实体瘤外，血液肿瘤对JAB-8263尤其敏感。血液肿瘤和部分实体瘤患者可能从JAB-8263的治疗中获益。
加科思目前正在中国和美国开展多中心、开放性I/IIa期临床研究。
作用机制
JAB-8263是一种强效BET抑制剂，体外与BET蛋白的亲和力强。JAB-8263通过抑制BET下游信号MYC和诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，发挥抗肿瘤作用。
BET是由4个功能相似蛋白(BRD2、BRD3、BRD4、BRDT)组成的蛋白家族。BET是重要的组蛋白乙酰化识别蛋白，BET对组蛋白的识别可招募转录因子到DNA附近，启动基因转录。 BET的活性可导致促肿瘤蛋白MYC的表达，然而长期以来缺乏药物有效干扰肿瘤细胞MYC通路活性。BET抑制剂可有效抑制肿瘤细胞的MYC表达，起到良好抗肿瘤作用
适应症
目前已有的相关临床研究数据表明，BET抑制剂在多种晚期实体瘤中观察到了初步的抗肿瘤活性，探索的实体瘤包括：NUT中线癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌等。同时，BET抑制剂在血液系统肿瘤中也观察到了初步抗肿瘤活性，包括复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤、急性髓系白血病以及骨髓纤维化等
临床试验
| 项目 | 地区 | 试验阶段 | 适应症 | 登记信息 |
| JAB-8263 | 美国 | I期 | 晚期实体瘤 | ClinicalTrials: NCT04587479 |
| 中国 | I/IIa期 | 晚期实体瘤 | CDE登记号: CTR20210017 ClinicalTrials: NCT04686682 |
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| 复发/难治性急性髓系白血病 | ||||
| 未接受过JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化 |
参考文献
- Saenz, D.T., et al., BET protein bromodomain inhibitor-based combinations are highly active against post-myeloproliferative neoplasm secondary AML cells. Leukemia, 2017. 31(3): p. 678-687.
- Kleppe, M., et al., Dual Targeting of Oncogenic Activation and Inflammatory Signaling Increases Therapeutic Efficacy in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Cell, 2018. 33(4): p. 785-787.
- Bechter, O. and P. Schoffski, Make your best BET: The emerging role of BET inhibitor treatment in malignant tumors. Pharmacol Ther, 2020. 208: p. 107479.