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在研项目

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SHP2抑制剂

加科思利用变构结合位点药物设计平台,自主研发了SHP2抑制剂JAB-3068和JAB-3312,目前在中美两国进行临床研究。

JAB-3068是全球第二个获得美国FDA批准进入临床开发的SHP2抑制剂,凭借我们开发JAB-3068的经验,我们设计了具有强大抗肿瘤活性的第二个SHP2抑制剂JAB-3312。这两个项目均已获得美国FDA用于食道癌(包括食管鳞癌)的孤儿药认定。

作用机制

SHP2为去掉蛋白质磷酸化修饰的磷酸酶,是调控细胞功能的重要分子,也是关键的抗肿瘤靶点。SHP2处在生长受体(RTK)下游,RAS上游,介导肿瘤增殖信号; 同时处在免疫检查点PD-1下游,抑制T细胞抗肿瘤作用;还处在CSF1R下游,促进巨噬细胞的肿瘤支持作用。因此,靶向SHP2可起到多重抗肿瘤作用。

JAB-3068和JAB-3312为高选择性SHP2磷酸酶变构抑制剂,可以阻断RTK/RAS/MAPK信号通路,抑制RTK驱动或KRAS、BRAF Class 3、NF1 LOF突变的肿瘤细胞的生长和增殖; 同时 JAB-3068和 JAB-3312可以阻断PD-1抑制信号增强CD8+T细胞杀伤功能,并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制,从而发挥抗肿瘤作用。

适应症

现有研究表明,JAB-3068和JAB-3312可能对具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、结直肠癌、胰腺癌的患者有效,以及患有第三类BRAF突变或NF1 LOF突变实体瘤的患者或能从中获益。 从2019年的全球肿瘤发病数据估算,全球120万晚期实体瘤患者能从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外,SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法(如靶向KRAS、EGFR、ALK、MEK、HER2等疗法)的协同作用, 有潜力与多种靶向癌症疗法产生协同效应,成为PD-(L)1无应答及难治性患者的联合疗法中的骨干药物。

临床试验
单药临床试验
药物 地区 试验阶段 适应症 登记信息
JAB-3068 美国 I期 晚期实体瘤 ClinicalTrials: NCT03518554
中国 I/IIa期 非小细胞肺癌 CDE登记号: CTR20181038
ClinicalTrials: NCT04721223
食道鳞癌、头颈部鳞癌
JAB-3312  美国 IIa期 第三类BRAF突变或
NF1 LOF突变的实体瘤

ClinicalTrails: NCT04045496
美国 I期 晚期实体瘤
中国 I期 晚期实体瘤 CDE登记号: CTR20192032
ClinicalTrails: NCT04121286
 
联合用药临床试验
药物 联合用药搭档 地区 试验阶段 适应症 试验登记信息
JAB-3068 特瑞普利单抗(PD-1 单抗) 中国 Ib/IIa期 晚期实体瘤 ClinicalTrials: NCT04721223
CDE登记号: CTR20210091
JAB-3312 帕博利珠单抗(PD-1 单抗)
比美替尼(MEK 抑制剂)
美国 I/IIa期 晚期实体瘤 ClinicalTrails: NCT04720976
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参考文献
  1. Chen, Y.N., et al., Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature, 2016. 535(7610): p. 148-52.
  2. Nichols, R.J., et al., RAS nucleotide cycling underlies the SHP2 phosphatase dependence of mutant BRAF-, NF1- and RAS-driven cancers. Nat Cell Biol, 2018. 20(9): p. 1064-1073.
  3. Yaeger, R. and D.B. Solit, Overcoming Adaptive Resistance to KRAS Inhibitors Through Vertical Pathway Targeting. Clin Cancer Res, 2020. 26(7): p. 1538-1540.
  4. Fedele, C., et al., SHP2 Inhibition Prevents Adaptive Resistance to MEK Inhibitors in Multiple Cancer Models. Cancer Discov, 2018. 8(10): p. 1237-1249.
  5. Ruess, D.A., et al., Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase. Nat Med, 2018. 24(7): p. 954-960.
  6. Hui, E., et al., T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science, 2017. 355(6332): p. 1428-1433.
  7. Pan, R., et al., Cancer incidence and mortality: A cohort study in China, 2008-2013. Int J Cancer, 2017. 141(7): p. 1315-1323.
  8. Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32.
  9. Li, X., et al., The impact of screening on the survival of colorectal cancer in Shanghai, China: a population based study. BMC Public Health, 2019. 19(1): p. 1016.
  10. Ilic, M. and I. Ilic, Epidemiology of pancreatic cancer. World journal of gastroenterology, 2016. 22(44): p. 9694.
  11. Collaborators, G.B.D.P.C., The global, regional, and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019. 4(12): p. 934-947.