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在研项目

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CD73单抗

JAB-BX102是加科思自主研发抑制CD73酶学活性的人源化单克隆抗体。CD73是腺苷通路的关键节点,其抑制剂对腺苷通路敏感的肿瘤具有广泛的治疗前景。相关研究表明,腺苷促进SHP-2磷酸化,提示CD73抗体可与加科思自主研发的SHP2抑制剂联用,使相关晚期实体瘤患者获益。

加科思已于2021年10月获得美国FDA IND(新药临床试验申请)许可,将在美国进行针对晚期实体瘤患者的I/IIa期临床试验。

作用机制

CD73(ecto-5’-nucleotidase,Ecto5’NTase)是一种膜结合/游离蛋白,能将AMP水解为腺苷,腺苷与细胞表面P1受体作用后抑制肿瘤免疫反应。CD73在胃癌、肾癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞腺癌等多种瘤组织中高表达,且提示预后不良。

JAB-BX102特异性结合CD73,阻断其胞外-5′-核苷酸酶活性。通过降低腺苷产生,解除腺苷对杀伤细胞增殖与活性的抑制,并削弱腺苷对免疫抑制细胞的刺激,从而调节肿瘤微环境,增强肿瘤免疫反应,发挥抗肿瘤作用。以PD-(L)1抗体为代表的肿瘤免疫疗法可高效持久地抑制肿瘤生长,且副作用较小。然而PD-(L)1抗体应答率有限,腺苷通路激活可能是重要原因之一。因此,抑制CD73的活性可能成为提高PD-(L)1抗体疗效的有效联合用药策略。

适应症
CD73在很多恶性肿瘤中的表达显著升高,包括黑色素瘤、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和恶性胶质瘤等。根据目前公布的一些CD73抑制剂的初步临床研究结果,其可能对非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肾癌及其他实体瘤有潜在的临床疗效。
 
临床试验
项目 疗法 地区 试验阶段 适应症
JAB-BX102 单药 美国 I/IIa期 实体瘤
PD-1 mAb联合疗法
参考文献
  1. Turiello, R., Pinto, A., and Morello, S. (2020). CD73: A Promising Biomarker in Cancer Patients. Front Pharmacol 11, 609931.
  2. Neo, S. Y., Yang, Y., Record, J., Ma, R., Chen, X., Chen, Z., Tobin, N. P., Blake, E., Seitz, C., Thomas, R., et al. (2020). CD73 immune checkpoint defines regulatory NK cells within the tumor microenvironment. J Clin Invest 130, 1185-1198.
  3. Harvey, J. B., Phan, L. H., Villarreal, O. E., and Bowser, J. L. (2020). CD73's Potential as an Immunotherapy Target in Gastrointestinal Cancers. Front Immunol 11, 508.
  4. Vijayan, D., Young, A., Teng, M. W. L., and Smyth, M. J. (2017). Targeting immunosuppressive adenosine in cancer. Nature reviews Cancer 17, 709-724.
  5. Zhang, H., Conrad, D. M., Butler, J. J., Zhao, C., Blay, J., and Hoskin, D. W. (2004). Adenosine acts through A2 receptors to inhibit IL-2-induced tyrosine phosphorylation of STAT5 in T lymphocytes: role of cyclic adenosine 3',5'-monophosphate and phosphatases. J Immunol 173, 932-944.